La "Gallia cisalpina", che si divideva a sua volta in "Gallia cispadana" (a sud del Po) e "Gallia transpadana" (a nord), era il territorio dove, accanto a popoli di diversa filiazione, si erano insediate diverse tribù galliche provenienti dalla Gallia transalpina.
Dopo essere stata la più importante città dei Galli Insubri, Milano fu conquistata nel 222 a.C., in seguito ad un aspro assedio, dai consoli romani Gneo Cornelio Scipione Calvo e Marco Claudio Marcello.
La conquista fu contrastata dalla discesa di Annibale al quale la popolazione locale si alleò. Fu solo nei primi anni del II secolo a.C. che i Galli Insubri si assoggettarono in modo definitivo alla dominazione romana.
Alla fine del III secolo a.C., infatti, i Galli aiutarono l'esercito di Annibale proveniente dalla Spagna ad attraversare le Alpi e in seguito a combattere nella Pianura Padana contro le truppe inviate contro di lui da Roma. La sconfitta di Annibale e la progressiva espansione della repubblica portò prima all'occupazione della Gallia cisalpina (eretta a provincia romana in data imprecisata, ma intorno al 95 a.C.), e poi al consolidamento di una testa di ponte oltralpe: la provincia Gallia narbonense, corrispondente grossomodo alle odierne regioni francesi di Linguadoca e Provenza e comprendente tutta la fascia costiera e la valle del Rodano e istituita nel 121 a.C.
La provincia avrebbe rappresentato il punto di partenza per le conquiste della Gallia da parte di Giulio Cesare ed era unita alla capitale mediante la via Aurelia. Nel 118, inoltre, fu costruita la via Domizia, che collegava l'Italia con la Spagna, passando per la Gallia meridionale.
La Gallia cisalpina fornirà a Cesare il bacino a cui attingere per la coscrizione delle legioni da utilizzare nella campagna di Gallia: la ricompensa si avrà nel 49 a.C. quando, attraversato il Rubicone, innescata la guerra civile con Pompeo e ottenuto il titolo di dictator, Cesare concesse alla Gallia cisalpina la cittadinanza romana.
Per via della sua favorevole posizione di retrovia, Mediolanum fu di importanza notevole per le campagne di Cesare alla conquista della Gallia, negli anni dal 58 a.C. al 50 a.C., tanto che nei suoi dintorni furono arruolate alcune legioni cesariane (la XIII e XIV). Milano divenne il più importante centro della Gallia Cisalpina e, sull'onda dello sviluppo economico, nel 49 a.C. venne elevata, nell'ambito della Lex Roscia allo status di municipium civium romanorum.
Nell'età imperiale l'importanza militare, politica, economica e strategico-militare della città crebbe (per la sua vicinanza ai confini imperiali di Rezia e Norico). E così verso la fine del II secolo, la città divenne colonia imperiale e qui vi nacquero sia l'Imperatore Didio Giuliano, rivale di Settimio Severo nel corso della guerra civile della fine del II secolo, sia il figlio di quest'ultimo Geta, sia probabilmente anche Marco Aurelio Caro.
Nel secolo successivo le ricorrenti invasioni barbariche ne misero in evidenza la sua qualità di avamposto di difesa. Gli Alemanni, che avevano sfondato il limes retico e attraversato il Passo del Brennero, si erano spinti in Italia, dove furono intercettati e battuti dalle armate di Gallieno nei pressi delle sue mura (battaglia di Milano del 260 d.C.). Si trattava di un'orda di 300.000 Alemanni e per l'occasione si aprì per la prima volta una zecca nell'antica Mediolanum a evidente sostengno delle campagne militari.
E proprio in seguito a questa vittoria, Gallieno, resosi conto dell'impossibilità di proteggere contemporaneamente tutte le province dell'impero lungo una linea statica di uomini posizionati a ridosso della frontiera, attorno agli anni 264-268 decise di costituire una "riserva strategica" centrale, formata prevalentemente da unità di cavalleria pesante (i cosiddetti promoti), che fosse più veloce negli spostamenti della fanteria legionaria e con una più alta "forza d'urto" rispetto alle truppe ausiliarie. Tale unità decise di posizionarla proprio a Mediolanum, base ideale per la nuova "forza di intervento rapido", punto strategico equidistante da Roma e dalle vicine frontiere settentrionali di Rezia e Norico.
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